公元前40年夏，安东尼返回罗马，此时他与奥古斯都之间的关系有所缓和，他娶了奥古斯都的妹妹奥克塔维娅为妻，以加强同盟。此后，安东尼与奥古斯都的关系再次紧张，他回到东方筹备对帕提亚的战争。由於戰事艱苦無法在軍中安置，奧克塔維亞被遣送回羅馬。當安東尼抵達安条克時，即邀請埃及女王克利奧帕特拉七世會晤，並違背傳統習俗與她成婚。
安東尼與克利奧帕特拉七世之間並非僅因情欲所導致，而是有明確目的。安東尼企圖不動搖西方省份，準備對抗帕提亞，又要與奧古斯都不斷鬥爭，因此需要埃及的財政支持。而在社會危機深重的托勒密王國中，克利奧帕特拉七世運用各種手段——包括誘惑方式——來吸引安東尼，以期在強大的羅馬下保護並擴展她的王國，以及增強自己的統治勢力。
為了滿足克利奧帕特拉七世的心願，安東尼將道里亞、腓立比沿岸地區、塞浦路斯島和納巴底王國等領土贈予她。當然，這也使得她能夠從他的對抗帕提亞獲得勝利。在公元前34年戰爭結束後，不是在羅馬而是在埃及的亞歷山大港上舉行班師儀式兩人共同登上了金製的大 throne, 克麗歐佩脫拉稱自己為“諸王之女”，其子托勒密十五世則稱為“諸王之君”。然而，在西方行事尤其是私下安排與克麗歐佩脫拉關係的事跡，使得他遭到羅馬人民廣泛批評，被視為背叛了給予他的天赐，並且策劃將所有權益轉移到新建立的小皇朝中。
這一點被奧古斯特利用，也成為他最終失敗於對抗奧古斯特的一個原因。在公元前32年雙方關係達到了頂峰。在接受了埃及女王提供的情感支持後，正式放棄妻子奥格乌斯蒂娅。而奥古斯特則承諾報復姐姐受辱。他沒有遵循傳統風俗向維茲塔神庙中的遺言告訴世界，而是以書面形式發表意見。他遺囑描述了他對于埃及女王及其後代的恩賴，並指示將自己的屍體葬於亚历山大港內。一旦這個消息揭露出來，它激起了一股巨大的民眾怒火。
根據此，一場由侵犯國家產業罪名開始，一場針砧相互攻擊（Tribuni plebis）的集會最终決定剝奪了他的官職以及其他一切影響力，并終止了他與埃及女王間聯繫。
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