公元前40年夏，安东尼返回罗马，此时他与奥古斯都之间的矛盾有所缓和，他将自己的姐姐娶为妻，以巩固同盟。到公元前37年，安东尼与奥古斯都的关系再次紧张，他回到西方筹备对帕提亚的战争，并以“军中无宜居”为由，将奥古斯都的妹妹奥克塔维娅遣回罗马。随后他前往安条克，与埃及艳后克利奥帕特拉七世会面，并违背传统习俗与她结婚。
安东尼与克利奥帕特拉七世的分离并非仅基于情欲，而是出于明确目标。安东尼试图不动摇罗马西部省份，同时筹备对帕提亚的大规模战争，这要求他获得埃及财政上的支持。而在那时，埃及正处于社会危机之中，克利奥帕特拉七世展现出了她的政治手腕，即利用诱惑来吸引安东尼，以此在罗马强权下保护托勒密王国，并扩大她的统治势力。
为了满足克利奧普阿塔 VII 的心愿， 安東尼 将一些地区如加里尼亚、腓立比沿岸地区、塞浦路斯岛以及纳巴底王国等赠给了她。此举得到了成功，因为当安東尼在亚洲取得胜利后，没有是在罗马，而是在亚历山大港，他依照埃及礼节进行凯旋式庆典。在那里，他们共同坐在一座黄金制成的宝座上，克莉奧普阿塔 VII 被尊称为“女王之女”，她的儿子托勒密十五世被称为“男王之王”。然而，在这些行动中，尤其是他的决定让罗马人感到愤怒，他们指责他将罗马赠予给了克莉奧普阿塔 VII及其继承人，为了一边建立一个新的首都。一时间，全城的人们对于这位名叫汉妮巴尔（Hannibal）的女皇抱有极大的仇恨，她被视作除了汉妮巴尔外，对抗 罗玛最大的威胁。这导致了 安東尼 的声望崩溃，也消耗掉了国际上的影响力，那些反对他的言论也成为他最终失败的一个重要因素之一。
公元前32年，当双方关系再次恶化时，加上屋大维发誓要报复他的妻子遭受的一切不幸之后，一场公开冲突爆发。在这种情况下，没有遵循任何传统或神圣仪式而直接放弃其妻。他没有向维斯塔 goddess 发誓，也没有按照遗嘱中的安排与 克莉奧普阿TA 七世 结合，然后宣布自己死去。在死亡后的遗言中，他表达了对 克莉奧普阿TA 七世及其后代的地位和葬礼安排，并指定他们将其埋葬在 亚历山大港。他发布遗嘱引起了巨大的轰动和激烈争议。随着这样的行为，被认为侵犯国家资源，最终导致 元老院 和民众大会（Tribuni plebis）谴责并剥夺了 安東尼 的所有职务和影响力。
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