他出生于山东省济南市商河县小街子村，自幼家境贫寒。1910年入读山东陆军小学，1917年考入保定陆军军官学校第六期步兵科。毕业后，他被派往北洋军阀湖北陆军第二师第二十一混成旅任排长。在随孙传芳的部队征战期间，他曾在福建、浙江等地担任参谋和宪兵营长，并多次升迁至团长和旅长职位。
1925年，上官云相奉命率部与奉系军阀作战，在安徽固镇地区击败张宗昌部，俘获施从滨等人。此后，他继续在孙传芳麾下服役，在第三次“围剿”中指挥四十七师遭遇失败。
1927年，上官云相加入蒋介石的国民革命方阵，与孙传芳对抗，最终弃暗投明，以身免祸。他随蒋介石参与了对中国工农红军的“围剿”，并历经数次战斗未能取胜。
1931年，上官云相被授予陆军中将衔，并担任豫鄂皖边区绥靖主任。在抗日战争爆发后，他又转而成为抗日民族统一战线的一部分，先后担任第三战区江防军第十一军团总司令和第三十二集团 军总司令。
1940年，上官云相参与了著名的皖南事变，对新四軍进行包围与消灭，但最终因新四軍成功逃脱而未能达成目的。这场事件反映了上官云相作为国民党高级将领的复杂性格和政治手腕，以及他对新四軍领导人的不信任和敌视态度。
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