当盖黑斯·尤利黑斯·恺洒逃离庞培的追击,来到埃及,克罗狄斯·托勒稀十三世在伯狄诺斯的帮助下,将庞培残忍杀害,并将其头颅献给恺洒,以此换取他的宽恕。然而,这并未能赢得恺洒的好感。而克利奥帕特七世则利用这一机会,与恺洒结盟,借助其力量夺回了王位。她化装成一个贩子,伪装成一床年夜毯子中的身躯,在恺洒面前展现出自己的美貌和机智,最终迷住了恺洒。随后,她与克罗狄斯·托勒稀十三世共同执掌朝政。
随着波希纽斯兵变失败并被杀,以及亚历山大港战役的失利,克罗狄斯·托勒稀十三世在逃亡中逝去。尽管如此,恺撒仍然控制了埃及,但最终没有将其完全纳入罗马帝国。此后,克利奥帕特七世不仅陪葬了死去的情人,还生下了一女,即菲洛巴特尔二世,也称为“小凯撒”。同时,她还恢复了自己的王位。
公元前45年,当她和弟弟托勒密十四世受邀前往罗马时,他们受到热烈欢迎,并居住在凯撒的宅邸。在那里,一座纪念维纳神庙被建造,其中她的金像横坐于女神之旁。看似她即将成为整个世界第一夫人。但是,在公元前44年的3月15日,凯撒遭刺身亡。当时梦想破碎的是她。在返回埃及之后,她毒死了弟弟,然后继承由自己与凯撒所生的儿子——托勒密十五世——统治埃及。她宣称他是阿瑞乌斯神之子。此时,在罗马,一名叫屋大维的人(也就是后来的奥古斯特)和安东尼一起分担权力。在安东尼发起对塔索苏战争以获取资金支持军事行动期间,他向克里奥帕特七世传递消息,但最终未能取得胜利。这场战争标志着她的最后一次尝试扩张势力,而她本人的政治生涯也随之结束。
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