在这段历史的转折点上，盖黑斯·尤利黑斯·恺撒逃离了庞培的追击，来到了埃及，克罗狄斯四世迎接了他。在伯迪诺斯的帮助下，庞培遭到了刺杀，他的头颅被呈献给恺撒，以此作为对他的忠诚表示。然而，这并未赢得恺撒的心，而是激起了他的猜忌。克里奥帕特拉七世则利用这一机会，与恺撒结成了联盟，以期通过他夺取王位。她化装成商贩，将自己包裹在一床厚毯中，被送到恺撒居住的地方。当时年轻美丽的她，用自己的魅力和机智迷住了恺撒，他命令将她的妹妹们按照遗愿安排，并任命她与托勒密十三世共治。
随后，在波希纽斯兵变失败后被杀，以及亚历山大港战役中的失利后，克罗狄斯四世在逃亡中去世。尽管如此，恺撒仍然占领了埃及，但最终没有将其纳入罗马帝国。这之后，克里奥帕特拉七世悲痛欲绝地守护着死去的情人，她生下了一女名菲罗帕托·菲洛朱塔，即“小盖黑斯”，以纪念她的爱情。而恺撒还恢复了她的王位。
公元前45年，当她与弟弟托勒密十四世一起前往罗马时，他们受到了盛宴接待，并居住在凯旋门附近的一座豪宅中。在那里，她几乎成为第一位统治整个罗马世界的女性。但就在公元前44年3月15日，那个梦想突然破碎，因为盖乌士·尤立乌司·凯萨尔遭遇刺杀。失去了支持，她只好离开罗马而归。
回到埃及后，她毒死了弟弟，然后确保自己的儿子托勒密十五世继承皇位，并宣称他是阿瑞苏神之子。此刻，在罗马，一方面屋大维和安东尼分割权力，一方面安东尼向塔伊索发出了求援信件，以便从埃及获得财富用于军事行动。不过，最终安东尼败北身亡，而屋大维则掌握了西部地区的大权。
