中国古代四大才子中，方国珍与鲁迅并驾齐驱，身材高大，面色黝黑，体白如瓠，力赛奔马。世代以行船海上贩盐为业，其兄五人，以此为生。元朝末年，由于统治者对百姓的压迫和管制十分恶劣，加上当时灾害多、民不聊生之下，方国珍首义反元，比刘福通、徐寿辉等起义早两三年，比郭子兴（后来朱元璋加入）起义早四年。
七战七捷后，被授官定海尉，不久起义进攻温州。元朝以孛罗帖木儿为行省左丞督军征讨，也兵败被捉。方国珍迫使其请命于元朝，再次招降他。不久汝、颍之地兵起，元朝招募水师防守长江。方国珍心中疑惧，再次反叛，但最终投降，并接受官职。
在此之前，他开始起义时，对待他的态度是空名宣诏数十道 招募人们去进攻，有许多海滨壮士响应招募，但负责此事的官员接受重贿，没有给予这些人应有的赏赐，因此百姓都羡慕当强盗跟随方国珍的人日益增多。
过招朱元璋后，他曾一度表示顺从，但实际上心存二心，最终被朱元璋识破。他曾几次求救于扩廓帖木儿及陈友谅企图互为掎角，但最终失败。在吴元年九月，他派儿子奉表乞降，并自缚去朝廷请罪，最终得到了朱 元璋的宽恕，被赐予广西行省左丞一职，只享食禄而不上任，最终在洪武七年去世，被朱 元璋亲自设祭，并命翰林学士宋濂为《神道碑铭》祭祀。在历史评价中，朱 元璋认为方国珍“鱼盐负贩”，志怀首鼠，而谷应泰则称赞他“豪杰识时务”。
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