是隋朝左卫大将军宇文述之子，早年因父亲的功勋被封为新城县公，受到隋文帝的赏识，并娶隋炀帝之女南阳公主为妻，拜驸马都尉。后任尚辇奉御，随巡江都（今江苏扬州）。616年（大业十二年），宇文述去世，宇文士及辞职守孝，不久被起复为鸿胪寺少卿。
618年（大业十四年），宇文化及发动江都之变，弑杀隋炀帝，立秦王杨浩为帝。宇文士及是宇文化及之弟，此前虽并不知情，也被封为内史令。
五月，唐王李渊在长安称帝，建立唐朝，并改元武德，是为唐高祖。唐高祖与宇文士及有旧交，便派人到黎阳（今河南浚县）去见宇文士及。九月，宇文化及逃到魏县（今河北魏县），部下溃散，他劝兄长投降唐朝，却被拒绝，便按照封德彝的建议请求到济北征集军粮。不久，他毒死杨浩自立为帝，被封蜀王。
619年（武德二年），他被河北军阀窦建德擒杀。济北豪族都劝他征发山东兵马，但他没有同意，与封德彝主动投奔长安。他请罪道：“臣从前在涿郡、汾阴宫便曾与陛下密论时局。”
620-626 年间，他担任宰相和其他重要职位，最终因病外放為蒲州刺史。在晚年的荣宠中，他多次召入内宫直至半夜方才放出，有时恰逢休沐日，即使如此也会由太宗亲自派人召唤。但他的谨慎导致即使身处宫中，他回家后仍不向妻子透露任何事情。此外，在右卫任职七年后，再次担任殿中监，又加金紫光禄大夫。
642 年病逝后，被追赠左卫大将军、凉州都督，并陪葬昭陵，其谥号最初定为“恭”，但由于其生活奢侈，这个谥号最终改为了“纵”。
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