在永昌元年（322年），司马承作为湘州刺史，在王敦之乱中坚守长沙。然而，长沙最终被王敦叛军攻陷，司马承遭到捕捉并在押往荆州途中被指派官员王廙所杀。在这场混乱中，司马无忌因其年幼而幸免于难。当时的局势于太宁二年（324年）得到平息后，王敦得到了谯王的封号。
随着时间的推移，晋成帝咸和年间，司马无忌逐渐崭露头角。他担任了散骑侍郎，并且多次升迁至屯骑校尉、中书侍郎和黄门侍郎。在建元元年的某一刻，他又转任散骑常侍，并后来出任御史中丞、辅国将军、长沙相以及江夏相兼职。不久，又接替南郡、河东二郡太守之职。
永和二年的某个时候，由荆州刺史桓温率领的一支队伍，与周抚及司马无忌共同对抗成汉，最终在次年的战役中成功地灭掉了成汉。由于他的卓越贡献，他获得前将军的称号。而到了永和六年的某一天，司马无忌逝世，当时朝廷追赠他为卫将军，并给予烈王之谥号。
历史记载表明，《晋书·卷三十七·列传第七》及《世说新语·仇隙篇》都提到了一个关于司马无 忌报复父亲死因的事实。这起事件发生在他与父亲去世之间不确定的时间里，因为当时他仍然是个孩子。随着年龄增长，他与父仇相关的人物，如王胡之及其父王廙变得非常亲近。一天，他们一起外出游玩，但当母亲赵氏告诉他父亲被杀的事实时，他深受打击，并决定要报复这件事。但最终没有能够找到他们。
另一次事件发生在褚裒镇守江州期间，当褚裒准备离开时，有许多人聚集来送行，其中包括丹杨尹桓景等人，而丹杨丞中的一个名叫 王耆也参加了这个仪式。就在这个时候，一种复仇的情绪突然涌现，使得 司 马 无 志拔刀想要杀死 王 耆，只是因为其他人的干预才避免了这一惨剧之后事。此后，这件事情几乎就要落入法律面前的审判，但是由於晋 成 帝下诏給了一個機會，所以終於以缴钱代罪而未受处罚。
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