，身材高大，面色黝黑，体白如瓠，力赛奔马。世代以行船海上贩盐为业，兄弟五人，以此为生。元朝末年，统治者对百姓的压迫和管制十分恶劣。加上当时灾害多，民不聊生。
元至正八年（1348年），有一个名叫蔡乱头的人，在海上打劫财物，官府派兵追捕他。方国珍的仇家便告发他通寇，他杀死仇家，与其兄方国璋、其弟方国瑛、方国珉逃亡海上聚集数千人抢劫过往船只阻塞海路。
七战七捷后，被朱元璋攻取婺州后招降，他被授为福建省平章事，其弟方国瑛为参知政事，其弟方国珉为枢密分院佥事。他开始起义时，被称作首义反元，比刘福通等起义早两三年，比郭子兴（后来朱元璋加入）起义早四年。
在此之前，有天下太平之时，他带头海上，对于元朝来说是无法用兵的一意进行招抚，只有都事刘基认为他是首逆，而且屡降屡叛，不可饶恕，但朝议没有听从他的意见。
最后，在吴元年（1367年）九月被征南将军汤和率大军长驱直入抵达庆元后，再次投降，并最终因病去世，被葬于南京城东20里玉山之源，由朱元璋亲自设祭，并命翰林学士宋濂为《神道碑铭》祭祀。在历史评价中，被认为鱼盐负贩，从违观望，最终归顺朱元璋而得以免罪。
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