方国珍身材高大，面色黝黑，体白如瓠，力赛奔马。世代以行船海上贩盐为业，兄弟五人，以此为生。元朝末年，统治者对百姓的压迫和管制十分恶劣。加上当时灾害多，民不聊生。
元至正八年（1348年），有一个名叫蔡乱头的人，在海上打劫财物，官府派兵追捕他。方国珍的仇家便告发他通寇，方国珍杀死仇家，与其兄方国璋、其弟方国瑛、方国珉逃亡海上，与数千人一起抢劫过往船只，为阻塞海路而声名鹊起。
七战七捷后，他首义反元，比刘福通、徐寿辉等起义早两三年，比郭子兴（后来朱元璋加入）起义早四年。他拒绝了多次招降，并在战斗中取得了一系列胜利，最终被授予江浙行省左丞相衢国公，但始终未能实现自己的野心，只是为了个人利益不断变换立场。
然而，他最终因害怕失败而向朱元璋投降，并且请求每年供给朱军白金三万两，以及攻下杭州后归附。但他的阴谋被朱元璋识破，被斥责并要求赔偿巨额军粮二十万石。尽管如此，他仍旧坚持自己无意背叛，并企图通过各种手段保持自己的权力和地位。
直到吴元年（1367年），他的堂侄性情暴躁挑起衅端，使得他不得不再次向朱元璋求救，最终被赦免并授予广西行省左丞一职。但在洪武七年（1374年）去世前夕，他依然深受忧虑，不愿自缚请罪，而是选择了静坐等待命运的安排。
历史评价认为：朱元璋：“方国珍鱼盐负贩，无穷偷生，看望从违，有志怀首鼠。”
谷应泰：“方国珍以黄岩黔赤之姿，与天下英雄共襄盛举。”
总结来说，即使是在中国历史上的那些动荡年代里，也有这样一个人—— 方國珍 —— 他以一种独特的方式影响着那个时代。他既是一个强大的领导者，又是一个精明的政治家；既是一位英勇的战士，又是一位机智的小人。在这充满变幻莫测的情形中，他似乎永远无法做出真正正确或彻底错误的选择。而最终，这种难以捉摸的心理状态成为了他生命故事的一部分，是为什么人们至今仍然关注着这个人物的一个重要原因。
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